บูโอโน่เกิดที่เดอะบรองซ์ รัฐนิวยอร์ก เติบโตมาในครอบครัวชนชั้นกลาง และตัดสินใจตั้งแต่อายุยังน้อยเพื่อแสดงความปรารถนาในชีวิตของเธอ เมื่ออายุ 11 ปี เธอแสดงให้เห็นถึงความเชื่อมโยงกับจรรยาบรรณในการทำงานของครอบครัวด้วยการตอบโฆษณาทางโทรศัพท์สำหรับภาพยนตร์เรื่อง Spookhouse ของฮาร์วีย์ เฟียร์สไตน์ และได้รับบทนี้โดยไม่ได้รับความช่วยเหลือจากครอบครัวของเธอหรือผู้ใหญ่คนอื่นๆ บูโอโนเริ่มมีบทบาททางโทรทัศน์และละครเวทีในนิวยอร์กในขณะที่เธอยังเป็นวัยรุ่นและวัยยี่สิบต้นๆ และได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลเอ็มมีตอนกลางวันในฐานะเหยื่อสาวของการล่วงละเมิดทางเพศใน Abby, My Love (1991) (CBS, 1991) ซึ่งออกอากาศเป็นส่วนหนึ่งของ CBS Schoolbreak Special (1984) ในไม่ช้าเธอก็สำเร็จการศึกษาบทบาทรองในภาพยนตร์โดยสตีเฟน จิลเลนฮาลเรื่อง Waterland (1992) ร่วมกับเจเรมี ไอรอนส์และอีธาน ฮอว์ค; ในฐานะผู้อพยพผิดกฎหมายใน The Cowboy Way (1994) ร่วมกับ Woody Harrelson และ Kiefer Sutherland; และในภาพยนตร์ตลกอินดี้ยอดนิยมของโนอาห์ บอมบาคเรื่อง Kicking and Screaming (1995) ซึ่งทำให้เธอกลับมาพบกับจอช แฮมิลตัน ผู้ร่วมแสดงเรื่อง "Abby, My Love" ในขณะที่ฝึกฝนอาชีพการแสดงของเธอ บูโอโนยังสำเร็จการศึกษาจากมหาวิทยาลัยโคลัมเบียด้วยสาขาวิชาเอกภาษาอังกฤษและรัฐศาสตร์สองสาขาวิชาในปี 1995 ซึ่งเธอได้รับในเวลาเพียงสามปี
หลังจากสำเร็จการศึกษา บูโอโนมุ่งความสนใจไปที่บทบาทของตัวละครในภาพยนตร์อิสระและทางโทรทัศน์เป็นหลัก เธอเป็นภรรยาและคนสนิทของผู้คุมเรือนจำโรเบิร์ต ฌอน ลีโอนาร์ด ซึ่งทำหน้าที่เป็นหูฟังให้กับอาชญากรตัวฉกาจในยุคทศวรรษ 1930 คาร์ล แพนซ์แรม (เจมส์ วูดส์) ใน Killer: A Journal of Murder (1995) ก่อนที่จะเล่นเป็นนักร้องโอเปร่าที่เสี่ยงต่ออุบัติเหตุและหลงรักชายหนุ่มคนหนึ่ง (กิ๊บสัน ฟราเซียร์) ที่หลงใหลในดนตรีแจ๊สยุคในภาพยนตร์เรื่อง Man of the Century ที่แหวกแนว (1999) ในไม่ช้าเธอก็เพิ่มเครดิตหลังกล้องให้กับเรซูเม่ที่กำลังขยายของเธอ ซึ่งรวมถึงมือเขียนบท/ผู้กำกับเรื่องสั้นเรื่อง Baggage (1997) ร่วมกับลีฟ ชไรเบอร์และมินนี่ ไดร์เวอร์ และรับหน้าที่ผู้อำนวยการสร้างร่วมและดาราตลกเรื่อง Two Ninas (1999) เกี่ยวกับผู้หญิงชื่อเล่นที่คล้ายกัน (บูโอโนและอแมนดา พีต) ที่ตกหลุมรักชายผู้โชคร้ายคนหนึ่ง เธอยังคงเขียนและร่วมเขียนเรื่อง When the Cat's Away (1999) ร่วมกับแบรด แอนเดอร์สัน และเขียนบทดัดแปลงจากนวนิยายเรื่องแรกของเอฟ. สก็อตต์ ฟิตซ์เจอรัลด์ เรื่อง This Side of Paradise
เครดิตบนจอของ Buono เริ่มคลุมเครือมากขึ้นในช่วงสหัสวรรษใหม่ - แวดวงศิลปะและเทศกาลภาพยนตร์ได้เห็นละครเลสเบี้ยน Chutney Popcorn (1999), Attention Shoppers (2000), Happy Accidents (2000) ร่วมกับ Marisa Tomei และ Vincent D'Onofrio ในไม่ช้าเธอก็หันมาดูโทรทัศน์เพื่อให้เป็นที่รู้จักในวงกว้าง และได้รับผลงานจากบทบาทสนับสนุนในซีรีส์ชื่อดังอย่าง Third Watch (1999) และ The Sopranos (1999) ในปี 2007 เธอได้ร่วมแสดงในภาพยนตร์ยอดนิยมลัทธิ The Dead Zone (2002) (สหรัฐอเมริกา, 2002-2007) ในบทนายอำเภอแอนนา เทิร์นเนอร์ ผู้สืบสวนการตายของบรรพบุรุษของเธอ (คริส บรูโน)
ในช่วงเวลานี้ บูโอโนยังคงรักษาอาชีพการแสดงของเธอในฟีเจอร์ต่างๆ มากมายเช่น Hulk ของอังลี (2546) รับบทเป็นแม่ของ David Banner ผู้ซึ่งถูกฆ่าด้วยความโกรธที่เกิดจากพันธุกรรมของเขา และ Beer League (2549) และความรักที่ไร้ความสุขของ Artie Lange ในปี 2010 เธอปรากฏตัวเป็นแม่ที่หย่าร้างของ Kodi Smit-McPhee ใน Let Me In (2010) ภาพยนตร์อเมริกันที่ได้รับการยกย่องอย่างล้นหลามจากภาพยนตร์แวมไพร์สวีเดน เรื่อง Let the Right One In (2008) ในปีเดียวกันนั้นเอง เธอได้รับบทที่มีผู้ชมมากที่สุดจนถึงปัจจุบันในเรื่อง Mad Men (2007) โดยรับบทเป็นดร.เฟย์ มิลเลอร์ สำหรับความพยายามของเธอ บูโอโนได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลเอ็มมี สาขานักแสดงรับเชิญดีเด่นในซีรีส์ดราม่าในปี 2011